De første menneskene kom til Lofoten for ca. 6000 år siden. Steinalderfolket levde av fiske og fangst i et område med gode levevilkår. Hele Lofoten var den gang dekket med store furu- og bjørkeskoger. Her var det hjort, bjørn, villrein, gaupe og bever og havet yrte av fisk, sel og hval. Jordbruket utviklet seg tidlig, og allerede for 4000 år siden ble det dyrket korn i Lofoten.
I vikingetiden vokste det fram flere store høvdingeseter. På Borg, Vestvågøy, er det funnet tufter av et høvdingesete med den største gildehall man kjenner fra vikingetiden i hele Norden. Bygningen var 8,5 meter bred og hele 83 meter lang. En rekonstruksjon av bygningen er oppført på Borg. Vikingmuseet på Borg ble åpnet i juni 1995.
Lofotfisket ble tidlig viktig. Kong Øystein fant fisket så viktig at han allerede i 1103 lot bygge en kirke i Vågan, som den gang var tyngdepunktet for Lofotfisket. Her lot han også bygge de første rorbuene som er nevnt i sagaen, år 1120. Tørrfisk produsert av skrei var den viktigste handelsvaren, og markedene var stort sett hele Europa. Fremdeles er Italia det viktigste markedet for tørrfisk av beste kvalitet fra Lofoten. Ved Kabelvåg finner man beliggenheten for Nordkalottens eneste bydannelse i mellomalderen, Vågar.
Fra 1300-tallet ble Lofoten skattemessig lagt under Bergen. Dette var begynnelsen på en 600 år lang økonomisk dominans, først utøvet av hanseatene, senere av deres norske arvtakere. Skiftende tider med uår og fattigdom ble avløst av perioder med gode år og stor rikdom. Fra 1860-årene kom de store sildeinnsigene som skapte grunnlag for oppblomstring, velstand og tilflytting. Grunnlaget for dagens bosetting var lagt.